Tóm tắt

Ứng dụng Livetiracetam trong điều trị động kinh trẻ em.

Mục tiêu nghiên cứu: Nhận xét hiệu quả kháng động kinh của Livetiracetam (Keppra) trong điều trị động kinh ở trẻ em.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu ca bệnh, với 36 bệnh nhi bị động kinh được điều trị bằng Livetiracetam (Keppra), từ 4/2008 đến 12/2010.

Kết quả nghiên cứu: Có 10 trẻ (chiếm 26,3%) dưới 1 tuổi, 17 trẻ (44,7%) từ 13 tháng đến 6 tuổi và 11 trẻ (29%) trên 6 tuổi. Tỷ lệ nam/nữ:16/22(1/1.4).

Nguyên nhân gây động kinh: căn nguyên ẩn hoặc chưa rõ nguyên nhân 21%, hội chứng động kinh 79%.

Phân loại động kinh: động kinh cục bộ đơn giản 21%; cục bộ phức tạp 10,6%; động kinh toàn thể co cứng – co giật 50,1%; động kinh giật cơ 7,1%, hội chứng West 5,2%; cơn vắng ý thức 5,2%. Kiểm tra các xét nghiệm công thức máu, chức năng gan, canxi máu, điện giải đồ trước và sau điều trị 12 tuần, kiểm tra cộng hưởng từ (MRI) sọ não.

Thời gian mắc động kinh từ 6 ngày đến 9 tháng. Tần suất cơn trước khi điều trị từ 2 – 20 cơn/tháng. Có 21,2% hết cơn; 57,8% giảm cơn từ 50 đến trên 70% tần số cơn; 15,7% bệnh nhân giảm dưới 50% tần số cơn. Liều Livetiracetam trung bình là 23,6% (20-50mg/kg/ngày). Không thấy tác dụng phụ của thuốc.

Kết luận: Livetiracetam có tác dụng trong điều trị động kinh cục bộ và động kinh toàn thể tiên phát cơn co cứng - co giật.

Từ khóa: epilepsy, efficacy, levetiracetam (keppra).

Summary

The application of Levetiracetam in the treatment of childhood epilepsy.

Purpose: To evaluate the efficacy and tolerability of Levetiracetam (LEV) in the treatment of childhood epilepsy.

Methods: Retrospective study, evaluated 38 patient in 6 months from Apr. 2008 to Dec. 2010 and treated with LEV.

Results: There are 10 (26,3%) children under 1 year (1 in 2 months); 17 (44,7%) from 13 months to 6 years;11 (29%) over 6 years. Sex : Female/Male 16/22 (1/1.4). Time suffer from Epilepsy from 6 days to 9 years. Aetiology: idiopathic, crytogenic 21%, symptomatic 79%. The following seizure types and frequencies were notice : simple partial 21%, complex partial 10,6%, generalized tonic – clonic seizures 50,1%, myoclonic 7,9%, West syndrome 5,2%, absence 5,2%. Test Haematology, AST, ALP,Calcium total, calcium ionised, phosphorus inorganic, sodium, potasium, chloride, before and after 12 weeks and MRI.

Time suffer frome epilepsy from 6 days to < 9 years. Seizues frequency of patient (before treatement) from 2 to 20 in a month. Patients became seizures free in 8/38 (21,2%), redution of more than 50% seizures frequency in 57,8% patients, reduction less than 50% seizures frequency in 15,7% patients. The average dose used was 23,6 mg/kg (20 – 50mg/kg).Adverse effects was not seen.

Summary: Livetiracetam effectived therapy in patient with partial onset and primary generalized tonic – clonic seizures.

Keyword: epilepsy, efficacy, levetiracetam (keppra).

I. Đặt vấn đề.    

Hiện có đến 50 triệu người trên thế giới mắc bệnh động kinh nhưng trong đó trẻ em dưới 15 tuổi chiếm 10,5 triệu (25% là trẻ em)[3]. Bệnh có tỷ lệ di chứng cao về hành vi, tinh thần nếu không cắt được cơn giật. Mặc dù có nhiều thuốc kháng động kinh mới ra đời nhưng tỷ lệ bệnh kháng thuốc ngày càng gia tăng chiếm đến 20-40% (9).

Levetiracetam (Keppra) bắt đầu áp dụng điều trị từ năm 1980 cho bệnh nhân (BN) rối loạn hành vi, lo âu, kết quả không khả quan lắm, sau đó được nghiên cứu điều trị động kinh ở dạng kết hợp thuốc có kết quả tốt (năm 1991). Keppra được Uỷ ban thực phẩm và thuốc của Mỹ chấp nhận năm 1999, ở Châu Âu bắt đầu điều trị từ năm 2000 và điều trị ở trẻ em từ năm 2005 [11].

Levetiracetam có công thức hoá học tương tự như Piracetam ở trong nhóm Pyrolidine. Cơ chế tác dụng chưa biết rõ: Levetiracetam gắn kết protein tại tiền sinap (synaptic vesicle, SV2A) làm ức chế sự bùng phát bất thường tại các ổ động kinh dẫn đến ngăn chặn các cơn động kinh [11]. Không gây tương tác thuốc.

Levetiracetam được chỉ định điều trị: Đơn trị liệu với động kinh toàn thể, cục bộ. Điều trị kết hợp trong cơn động kinh cục bộ đơn giản hoặc phức tạp, cục bộ toàn thể hoá [7],[16].

Điều trị kết hợp trong cơn động kinh toàn thể giật cơ, động kinh cơn lớn nguyên phát, động kinh toàn thể co cứng co giật không rõ nguyên nhân, cơn vắng ý thức.

Ở Việt Nam Levetiracetam được phép Bộ Y tế điều trị từ năm 2007, Khoa Thần kinh – Bệnh viện Nhi Trung ương đã sử dụng cho một số bệnh nhân, trẻ nhỏ nhất là 2 tháng, chưa thấy có tác dụng phụ. Trong số bệnh nhân điều trị đơn trị liệu hoặc là kết hợp với một thuốc kháng động kinh khác. Số trẻ em được sử dụng còn ít vì vậy cần có nghiên cứu ứng dụng để đánh giá sự dung nạp thuốc và hiệu quả của thuốc kháng động kinh thế hệ mới như Keppra trong động kinh.

Mục tiêu của đề tài: Nhận xét hiệu quả kháng động kinh của Keppra trong điều trị động kinh ở trẻ em.

II. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu.

2.1. Đối tượng nghiên cứu.

Gồm 38 BN được chẩn đoán động kinh điều trị nội trú, ngoại trú từ 4/2008 đến 12/2010, tại khoa Thần kinh, Bệnh viện Nhi Trung ương.

2.2. Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1. Nghiên cứu ca bệnh, hồi cứu.

Chẩn đoán động kinh theo bảng phân loại động kinh Quốc Tế năm 1989.

2.2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân điều trị:

Tuổi ≥ 2 tháng .

Động kinh toàn thể, cục bộ, cục bộ toàn thể hoá, cơn vắng ý thức.

2.2.3. Tiêu chuẩn loại trừ

BN có các cơn giả co giật.

BN đang bị các bệnh lý nghiêm trọng (suy gan, suy thận, bệnh tim mạch).

BN tăng nhạy cảm với Keppra hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

BN không hợp tác hoặc có thể gặp khó khăn trong việc theo dõi.

2.2.4. Các xét nghiệm cận lâm sàng:

Công thức máu

Điện giải đồ, Ca, Phosphat, Amoniac, men gan.

Điện não đồ

Chụp CT Scanner/Cộng hưởng từ não (MRI).

2.2.5. Đánh giá

Đánh giá lâm sàng chung về tình trạng bệnh nhân lúc khởi đầu điều trị.

Phát hiện các tác dụng ngoại ý.

Hiệu quả của Keppra sẽ được đánh giá vào thời điểm có cơn động kinh đầu tiên và bằng tần suất cơn trong giai đoạn điều trị tích cực, và tỷ lệ phần trăm bệnh nhân hết cơn.

Trẻ đáp ứng với Keppra sau thời gian theo dõi 3 tháng được xác định theo các phân loại sau:

- Bệnh nhân giảm ≥50% tần suất cơn.

- Bệnh nhân giảm ≥75% tần suất cơn.

- Bệnh nhân giảm 100% tần suất cơn.

III. Kết quả nghiên cứu.

Kết quả điều trị 38 BN.

3.1.Tuổi mắc bệnh.

Dưới 1 tuổi: 10 BN (26,3%), một BN nhỏ nhất là 2 tháng tuổi.

Từ 13 tháng – 6 tuổi : 17 BN (44,7%)

Trên 6 tuổi : 11 BN (29%).

3.2.Tỷ lệ mắc bệnh: nam/nữ : 16/22 (1/1.4).

3.3.Thời gian mắc bệnh: kéo dài từ 6 ngày đến 9 năm.

3.4. Nguyên nhân mắc bệnh:

Căn nguyên ẩn, chưa rõ nguyên nhân: 8/38 (21%)

Có căn nguyên (hội chứng động kinh): 30/38 (79%).

3.5. Phân loại động kinh

Bảng 1. Phân loại các thể co giật, hội chứng ĐK.

3.6. Kết quả chụp MRI não.

 MRI sọ não : Bình thường 8/38 (21,2%), MRI bất thường 30 BN (78,8%)

Bảng 2.Các bất thường trên MRI não.

 3.7. Các biến đổi trên ĐNĐ

 Phóng lực đa nhọn chậm, nhọn chậm cả hai bán cầu: 9 (23,2 %)

 Nhọn, gai nhọn ưu thế một bên bán cầu: 5 (13,2%)

 Nhọn, đa nhọn ưu thế ở bên thái dương: 2 (5,3%)

 Rối loạn lan toả nhọn, đa nhọn, chậm hai bán cầu: 20 (53%)

 Biến đổi không đặc hiệu: 2(5,3%)

3.8. Đặc điểm cận lâm sàng.

Xét nghiệm công thức máu trong giới hạn bình thường.

Urê, Creatinin, đường,AST, ALT, LDH, axit lactic, NH3 trong giới hạn bình thường sau 3 tháng điều trị.

3.9. Các thuốc kháng động kinh đã sử dụng trước khi điều trị Keppra.

Valproate 13 BN (34,1%); Phenolbarbital 3 BN (7,8 %) ; Carbamazepine 2 BN (5,3%); Oxcarbamazepine 1 BN (2,6 %); Vigabatrin (Sabrin) 1 BN (2,6 %).

Điều trị hiện tại.

Đơn trị liệu: 8 BN (21,2%).

Điều trị kết hợp: 30 BN (78,8 %).

3.10. Các thuốc kháng ĐK đã kết hợp.

Valproate + Keppra: 20 BN (52,7%)

Keppra + Oxcarbamazepine: 3 BN (7,9%)

Keppra + Carbamazepine: 5 BN (13,0%)

Keppra + Topiramate: 2 BN (5,2%).

3.11. Liều điều trị.

Đơn trị liệu, liều TB: 23,6mg/kg (20- 50mg/kg)

Đa trị liệu, liều TB 29,2 mg/kg.

3.12. Kết quả điều trị sau 3 tháng:

Cắt cơn hoàn toàn: 8/38 (21,2%)

Giảm trên 75% số cơn: 18/38 (47,3% )

Giảm 50-75% số cơn: 4/38 (10,5%)

Giảm dưới 50% số cơn: 6/38 (15,7%)

Chuyển thuốc kháng động kinh khác vì không cắt cơn co giật: 2/38 (5,3%)

Không gặp tác dụng phụ khi điều trị với Keppra.

Nhận xét về điều trị: vắng ý thức không đáp ứng với Depakine, Ethosuximide (Suxilep) tuy nhiên khi điều trị Keppra 34mg/kg/ngày đã cắt được hoàn toàn cơn. Có 2 BN kết hợp Topamax với Keppra liều 20-27mg/kg đã giảm 90% số cơn co giật.

IV. Bàn luận.

Keppra có chỉ định điều trị động kinh cục bộ và động kinh cục bộ toàn thể hóa [11]. Nghiên cứu của chúng tôi Keppra có tác dụng tốt với động kinh toàn thể cơn co giật, động kinh giật cơ, có hiệu quả với cơn vắng ý thức. Khởi đầu với một thuốc Keppra, hoặc kết hợp thuốc khi một thuốc không có hiệu quả [1],[2],[3]. Keppra được điều trị như đơn trị liệu ở trẻ em khi Depakine, Tegretol không hiệu quả [3].

Nghiên cứu của Brodie M.J [2] (2007) đã so sánh điều trị Keppra với Tegretol loại phóng thích chậm ở BN mới được chẩn đoán: thời gian cắt cơn hoàn toàn ngoài 6 tháng của Keppra là 73% so với 72,8% của Tegretol. Một nghiên cứu của Depondt.C[6] đã điều trị Keppra duy trì kéo dài thời gian 3 năm là 58% bệnh nhân (n= 811), điều trị Topiramate kéo dài 3 năm chỉ có 30% BN (n=393), đối với Lamotrigine 29% BN (n=424), Gabapentin 10% BN (n= 158), vậy Keppra là thuốc dung nạp tốt có thể điều trị kéo dài nhiều năm.Tác giả Cramer J.A [5] nêu kết quả so sánh trước và sau điều trị Keppra trên 3 nhóm bệnh nhân động kinh cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về lo lắng cơn động kinh (p= 0,0003), cải thiện chất lượng cuộc sống (p=0,04) và cải thiện chức năng nhận thức (p = 0,01), cũng như toàn bộ tổng số điểm (p=0,009). Nghiên cứu của Patsalos P.N. [10] nêu Keppra không gây tương tác thuốc với Warfarin, Digoxin và các thuốc tránh thai. T.A. Glauser [12] điều trị kết hợp cho 216 trẻ từ 4-16 tuổi mắc động kinh cục bộ kháng thuốc cho thấy trên 50% có giảm cơn rõ rệt. Tác giả V.Ivanez, P. Martinez [15], nghiên cứu kết hợp thuốc ở BN động kinh cục bộ khó trị sử dụng Keppra kết hợp với Tegretol hoặc gacdenal có hiệu quả giảm cơn so với kết hợp với thuốc kháng động kinh khác (p< 0,04). Juan G. [16] (Trung Quốc): điều trị 51 BN tuổi từ 7 th đến 16 tuổi, có nhận xét sau: Keppra điều trị kết hợp liều khởi đầu 20mg/kg tăng 10mg/kg sau mỗi 2 tuần, trung bình 30-40mg/kg, giảm tần số cơn đặc biệt với động kinh cục bộ phức hợp, giật cơ. (Hội Nghị Động kinh Châu Á 5/2008, Xiamen).

Hung K.[12] (Đài Loan) đã điều trị: 28 BN, trong đó động kinh cục bộ 17, động kinh toàn thể 8, động kinh hỗn hợp 3. Kết quả 11 BN giảm trên 50% số cơn, 2/28 không còn cơn. Liều trung bình 30,8mg/kg/ngày.

Nikanorova M.[8] (Đan Mạch): nghiên cứu 45 BN tuổi từ 2-16 tháng trong đó 28 BN động kinh cục bộ, 5 BN giật cơ mắt với vắng ý thức, 3 BN bệnh não với sóng chậm tiếp diễn khi ngủ. Kết quả 25 BN điều trị 2 thuốc, 18 BN với 3 thuốc, 2 BN chỉ với Keppra.

Montero, P.Genton [7] ( Pháp): đã điều trị 24 BN từ 9/2002-1/2005, tuổi 12 tháng-13 tuổi, điều trị Keppra với liều 40-50mg/kg. Theo dõi từ 8-26 tháng (TB 15 tháng), trong số đó: 8BN động kinh cục bộ, 7 BN động kinh toàn thể. Theo phân loại động kinh năm 1989: động kinh không rõ nguyên nhân có 7 BN; 5 BN có căn nguyên ẩn; 3 BN hội chứng động kinh. Kết quả 65% BN giảm 70% số cơn, kết luận: Keppra có phổ điều trị rộng.

Romero – Andujar F.A.,J.J. [18] (Tây Ban Nha, 2005), nghiên cứu hồi cứu ở 125 BN tuổi từ 6 tháng -18 tuổi, điều trị khởi đầu 10mg/kg sau đó cứ 1-2 tuần tăng liều 10mg/kg, tối đa 75mg/kg. Kết quả 80% động kinh giật cơ giảm số cơn trên 50%; 16% hết cơn; 60% BN giảm trên 50% số cơn; 40% có tác dụng tốt đến hành vi và sự tỉnh táo; 25% có tác dụng phụ nhẹ, thoáng qua như buồn ngủ.

Trong nghiên cứu này cũng thấy 8/38 BN cắt được cơn giật hoàn toàn, 2/38 BN không giảm số cơn đã chuyển thuốc kháng động kinh.

Nhiều nghiên cứu cũng được nêu lên là Keppra không gây tác dụng phụ và khả năng dung nạp thuốc tốt [7],[8]. Đặc biệt trong nghiên cứu này có BN 12 tuổi được chẩn đoán cơn vắng ý thức điều trị bằng Depakine 30-40mg/kg, hoặc Suxilep vẫn còn giật nhưng khi điều trị Keppra 34mg/kg đã cắt được cơn hoàn toàn, dung nạp tốt không có tác dụng phụ sau 3 tháng theo dõi.

V. Kết luận.

Qua điều trị 38 bệnh nhân chúng tôi rút ra kết luận sau:

- 8/38 (21,2%) BN cắt cơn hoàn toàn

-  18/38 (47,3% ) BN giảm trên 75% số cơn.

-  4/38 (10,5%) BN giảm 50-75% số cơn.

-  6/38 (15,7%) BN giảm dưới 50% số cơn

-   2/38 (5,3%) BN chuyển thuốc kháng động kinh khác vì không cắt cơn.

- Keppra đơn trị liệu 21,2%, điều trị kết hợp 78,8% trong động kinh toàn thể, cục bộ khó trị hay động kinh kháng thuốc.

- Keppra có tác dụng với cơn vắng ý thức.

- Không gặp tác dụng phụ do dùng thuốc Keppra.

Tài liệu tham khảo.

1.   Aleksiev A., Kaprelian A.(2005). levetiracetam adjunctive therapy in refractory partial epilepsy: long term efficacy and tolerability. Abstract book of 26^th IEC, post.201, p 105. (epilepsy vol.46. suppl. 6, 2005).

2.   Brodie M.J. (2007) “Levetiracetam monotherapy” Neurology 68: 402-408.

3.   Copola G., Federico R. (2005) Levetiracetam as monotherapy in newly diagnosed benign rolandic seizures in children: an open label pilot trial. Abstract book of 26 IEC, post.190, P 102.( epilepsy vol.46. suppl. 6, 2005).

4.   Chengyun D., Xiangchun Z. (2008) “Levetiracetam as monotherapy or Adjunctive therapy for intractable epilepsy” Abstract book of 7^th AOEC, post. 169, P 59.

5.   Cramer J.A., Arrigo C, Van Hammee G. (2000) Effect of Levetiracetam on epilepsy- related quality of life. Epilepsia , 41: 868-874.

6.   Depondt C. , Yuen AWC. (2006). The long term retention of levetiracetam in a large cohort of patients with epilepsy. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry; 77: 101-103.

7.   Montero – Contreras F.R, Genton.P.(2005). Reduction of clinical convulsive crises and epilepsy syndromes in children treated with levetirtacetam added to polytherapy. Abstract book of 26 IEC, post.1361, P 409.

8.   Nikanorova M. Mathiasen R. (2005). Retrospective analysis of keppra efficacy and tolerability in childhood epilepsy syndromes. Epilepsy vol.46. suppl.6: 410.

9.   French J.A. (2007). Refractory epilepsy clinical overview”. Epilepsy, Vol. 48 supl 1: 3-7.

10. Patsalos P. N. (2000). Pharmacokinetic profile of Levetiracetam toward ideal characteristics . Pharmacol therapy , 85: 77-85.

11. Shorvon S.D. (2005). Handbook of epilepsy treatment. Blackwell Publishing, Levetiracetam, p.142-146.

12. Glauser T.A., Gauer L.G (2005). Short and long – term efficacy of levetiracetam adjunctive therapy in children with refractory partial epilepsy. Epilepsy, Vol. 46, Suppl. 6: 102.

13. Hung K. Tsai C. (2008). Levetiracetam adjunctive therapy in children with refractory epilepsy. Abstract book of 7^th AOEC, post. 353: 102.

14.     Ivanez V, Martinez P. (2005). “Ad - on Levetiracetam in focal drug resistant epilepsy: is there any effective association” abstract book of 26^th IEC, post.199, p 105.

15.     Jianxiiang L, Yan H. (2008). Effect of Keppra, levetiracetam on Chinese intractable childhood epilepsy. Abstract book of 7^th AOEC, post.181: 62.

16.     Juan G., Qiongxiang Z. (2008). Levetiracetam for children with different types of epileptic seizures. Abstract book of 7^th AOEC, post.320: 94.

17.     Renzo Guemini (2005). “Clinical epidemiology” Lancet 2006; 367: 499 – 524.

18. Romero – Andujar F.A., Garcia – Penas J.J.(2005) Efficacy of Levetiracetam in pharmacoresistant continuous spike-wake activity during slow sleep. Epilepsy vol. 46. suppl. 6: 268.